Dott. Federico Alghisi

Nell’era dei modulatori del gene CFTR la maggior parte delle persone affette da Fibrosi Cistica (FC) possono finalmente usufruire di un trattamento farmacologico in grado di incidere significativamente sul decorso della malattia, con un impatto estremamente positivo sulle principali manifestazioni cliniche della FC e sulla qualità di vita. Tuttavia in paesi come l’Italia una percentuale ancora elevata di pazienti ( ̴30%) risulta portatrice di mutazioni rare o ultrarare, non eleggibili al trattamento con i modulatori (Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor, ETI). Sappiamo che all’interno di questa non trascurabile percentuale di persone affette da FC vi sono differenti mutazioni, alcune delle quali presentano caratteristiche che le rendono non responsive ai modulatori in quanto non viene prodotta una quantità sufficiente di proteina CFTR su cui il farmaco possa esercitare la sua azione correttiva. Altre mutazioni invece determinano modificazioni strutturali della proteina CFTR che le rendono potenzialmente responsive alla terapia con ETI ma la rarità di tali mutazioni non permette di raggiungere un numero sufficiente di pazienti con lo stesso genotipo per allestire trials clinici volti a verificare l’efficacia terapeutica dei modulatori.

Per ovviare a queste difficoltà è nato il programma di ricerca europeo “HIT-CF: Human Individual Treatment for Cystic Fibrosis patients with ultra rare mutations and beyond – Trattamenti personalizzati per pazienti FC con mutazioni ultra rare e oltre”, coordinato dal centro olandese di Utrecht, grazie al quale la risposta terapeutica al modulatore può essere valutata in un modello cellulare pre-clinico di organoidi intestinali che si ottengono da cellule staminali raccolte tramite biopsia della mucosa rettale del paziente. Il modello cellulare così ottenuto riflette le caratteristiche genetiche uniche del paziente e permette di indentificare la risposta terapeutica, paziente-specifica, ai modulatori del CFTR. Il centro FC del nostro ospedale, con il sostegno di OFFICIUM, ha partecipato negli anni scorsi a tale progetto ed è stato possibile testare gli organoidi intestinali di 28 pazienti, la maggior parte dei quali ha mostrato una risposta medio-alta al trattamento con ETI (dati attualmente sottomessi ad una rivista per la pubblicazione). Tali risultati, insieme ad altri già pubblicati, confermano il potenziale ampliamento dell’eleggibilità di ETI a più mutazioni; tuttavia nonostante le evidenze scientifiche, gli organoidi intestinali non sono ancora riconosciuti ufficialmente dall’agenzia europea del farmaco (EMA) come uno strumento sufficiente per prescrivere i modulatori ai pazienti FC. Ciò rappresenta inevitabilmente un ostacolo significativo in situazioni di urgenza clinica, in cui pazienti con genotipi potenzialmente responsivi ad ETI presentano condizioni di salute fortemente compromesse che non permettono lunghe attese per ottenere la prescrivibilità del farmaco.

In Francia tali problematiche sono state brillantemente affrontate tramite l’attuazione di un programma ministeriale ad uso compassionevole che prevedeva la somministrazione di ETI a tutti i pazienti con malattia polmonare avanzata, indipendentemente dal genotipo. Tale studio dimostra, direttamente sui pazienti, l’efficacia del farmaco su mutazioni differenti dalla F508del, anche in soggetti portatori di una sola mutazione responsiva al modulatore genico. In Italia un programma simile non è attuabile e l’unica possibilità per poter accedere alla terapia con ETI in caso di urgenza clinica è rappresentata dall’erogazione del farmaco fuori scheda tecnica (off-label), non essendo più disponibile l’accesso ad un programma di uso compassionevole da parte della casa farmaceutica produttrice.

L’accesso al farmaco in off-label risponde a regole non univoche, specifiche per ogni singola regione; ciò ha fatto sì che l’accesso al farmaco sia stato più semplice per alcune regioni italiane, e molto complicato per altre. Nella regione Lazio, fino al 2023, nessun paziente FC è riuscito ad ottenere il farmaco ETI in uso off-label a causa di una delibera regionale che rimetteva l’onere della prescrizione di tutti i farmaci in tale regime direttamente all’ente ospedaliero prescrittore.  Fortunatamente nei primi mesi del 2024 anche il Lazio è riuscito ad ottenere il primo farmaco in off-label per una paziente FC seguita nel nostro centro. Si tratta di Bea, 14 anni, che nonostante la giovane età presenta grave compromissione polmonare, insufficienza respiratoria cronica e frequenti riacutizzazioni respiratorie che hanno necessitato di oltre 10 ricoveri ospedalieri in meno di 2 anni. Bea è portatrice delle mutazioni R1066C e G542X, quest’ultima nota come mutazione di stop non responsiva ad ETI. La mutazione R1066C, rara e poco studiata, risulta essere correggibile da ETI in 2 pazienti descritti nello studio francese sopra citato.

Inoltre una delle nostre pazienti che hanno partecipato allo studio HIT-CF, in lista di trapianto bi-polmonare, è portatrice della stessa mutazione e lo studio su organoidi ha dimostrato una risposta medio-alta al modulatore; la paziente, residente fuori dalla regione Lazio, è riuscita ad ottenere da alcuni mesi il farmaco ETI in off-label e i risultati clinici dei primi mesi di terapia sembrano confermare quanto di positivo evidenziato nello studio su organoidi.

Basandoci su questi pochi (solo 3 pazienti) ma significativi dati clinici, attraverso un’azione coordinata che ha richiesto alcuni mesi di lavoro e attesa, unendo i dati scientifici disponibili con il supporto della direzione sanitaria del nostro ospedale e con il contemporaneo aiuto di OFFICIUM e della Lega FC del Lazio che si sono interfacciate direttamente con la regione Lazio, Bea è riuscita finalmente ad ottenere la terapia con ETI in regime off-label dalla sua ASL di riferimento. Dopo 2 mesi di trattamento Bea ha mostrato un significativo miglioramento clinico e non ha necessitato di terapia antibiotica né di nuovi ricoveri. Dopo sole 2 settimane di terapia il papà di Bea ci inviava un messaggio che racchiudeva in sé il senso di tutta la fatica fatta per arrivare ad ottenere il farmaco:

“E’ l’albore di un nuovo inizio… Bea sembra rinata a nuova vita…  sembra di vedere un po’ di ciccetta intorno alle guance… non è più pallida, stanca, emaciata ma frizzante e arriva in anticipo a scuola, senza affanno… ha cominciato ad uscire di casa… si è iscritta in palestra… ha cominciato a chiedere se può fare un viaggio…”.

Per Bea e per tutte le persone FC che si trovano nella sua stessa condizione di portatori di mutazioni potenzialmente eleggibili a ETI la strada per ottenere l’accesso al trattamento appare ancora difficoltosa ma si può guardare al futuro con fiducia per una serie di ragioni:

1. la storia di Bea rappresenta un precedente che può aprire la strada all’accesso off-label ai modulatori per altri pazienti con urgenza clinica residenti nel Lazio;
2. esistono sempre maggiori evidenze che gli organoidi intestinali rappresentano un valido modello pre-clinico della risposta ad ETI o altri farmaci modulatori ed è auspicabile che tale metodica venga riconosciuta quanto prima dall’EMA come uno strumento valido per determinare l’eleggibilità alla terapia personalizzata nel caso di pazienti portatori di mutazioni rare e ultrarare;
3. alcuni pazienti arruolati nello studio HIT-CF avranno presto la possibilità di partecipare in uno studio clinico con nuovi modulatori, attualmente non ancora in commercio (studio CHOICES);
4. studi in corso con ETI su mutazioni non F508del (VX21-445-124 e 125) permetteranno presto di estendere l’eleggibilità di ETI ad ulteriori 18 mutazioni rare attualmente senza trattamento;
5. la stessa casa produttrice di ETI (Vertex) ha sottoposto ad EMA la domanda per poter estendere l’eleggibilità al farmaco in Europa per tutte le 177 mutazioni per cui ETI è attualmente approvato in Nord-America, e anche per la mutazione N1303K, particolarmente frequente in Italia, per la quale esistono sempre maggiori evidenze in letteratura dell’efficacia della terapia con i modulatori.

La strada è tracciata anche se ripida e tortuosa, e l’obiettivo è ben definito ed è quello di ottenere una terapia personalizzata per tutti i pazienti FC. Il caso di Bea è l’esempio di come la sinergia tra ricerca scientifica, istituzioni e associazioni dei pazienti rappresenti un valido modello su cui basare la nostra azione anche per le sfide che ci aspettano in futuro.